专访斯坦福团队谈年轻小鼠脑脊液注入老年鼠改善认知：我们为何研

　　这家公司的客户名单不乏赫赫有名的富豪名流。

　　这些脉络丛，便是脑脊液的“水源”，脑脊液在这里源源不断地产生，而后顺着脑内外的空隙流到整个颅腔以及脊椎之内。而在大脑之外，又有一层遍布血管的软膜，由于膜上血管纵横交错如同蜘蛛网，解剖学上就把这层膜称为“蛛网膜”。脑脊液正是经由蛛网膜上的颗粒状结构回归到静脉中。

　　脑室脉络丛每天大约会产生500ml脑脊液，但由于这些脑脊液又不断被吸收，因此正常人脑中一般保持着100-160ml脑脊液。

　　Iram等人在论文中写道，脑脊液构成了脑细胞的直接环境，为它们提供营养物质，在发育过程中传递信号，指导神经元祖细胞的增殖和分化。然而，随着人类年龄的增长，脑脊液蛋白的组成发生了变化，表现为炎症蛋白的增加和脑源性神经营养因子等生长因子的减少。不过，脑脊液中的这些变化是否与年龄相关的认知能力下降有关尚不清楚。

　　然而，要验证这一疑问并不容易。Iram表示，“我们从以前的研究中看到，血液循环中的蛋白质可以减缓或加速大脑衰老。然而，大脑和血液是通过限制蛋白质进入大脑的屏障分离的。”同时，由于脑脊液收集和脑脊液直接输注给另一个大脑的技术限制，使得通过在体内进行脑脊液转移来实现这一功能的测试一直很困难。

　　实际上，在Iram提出要将年轻小鼠的脑脊液灌注给老年小鼠时，Coray曾想尽一切办法劝她放弃。然而，Iram最终还是完成了这项颇有难度的试验。

　　首先，她煞费苦心地从被麻醉的年轻小鼠身上提取脑脊液，从它们豌豆大小的大脑中尽可能地提取出大约10微升。当她收集了大约90微升的脑脊液后，她将年轻的脑脊液放入一个容器中，该容器被植入一只老年小鼠的背部，在7天的时间里，通过一个小管子缓慢地将脑脊液泵入后者的大脑。

　　潜在治疗靶点Fgf17：仅作为功能研究

　　Iram等人首先通过一项恐惧条件反射任务来测试，年轻的脑脊液是否可以改善海马依赖学习和记忆任务中与衰老相关的损伤。在这项任务中，小鼠们学会了将足部电击与音调和闪光联系起来。

　　20个月大的老年小鼠接受了三次与音调和闪光相关的足部电击。小鼠随机分为两组，分别输注人工脑脊液和年轻小鼠脑脊液 7天，获得记忆3周后进行远程记忆回忆测试。结果显示，当这些小鼠暴露在灌注前训练过的相同刺激下，即闪烁的灯光和嗡嗡声时，灌注年轻脑脊液的小鼠能更好地回忆起与电击有关的恐惧记忆。

　　由于海马是大脑中的一个关键记忆中心，在与年龄相关的认知衰退中起着核心作用，并且与脑脊液非常接近，研究团队接下来通过RNA测序来测量灌注年轻脑脊液对海马转录组的影响。

　　他们发现，年轻脑脊液组产生了大约270个基因的表达改变，其中一种叫做少突胶质细胞的特殊细胞发生了最大的变化，这种细胞能产生髓磷脂。髓磷脂富含脂肪和蛋白质，覆盖在神经元之间的轴突连接上。

　　Coray解释称，“这些细胞基本上是在大脑中神经细胞之间的线路上形成绝缘，就像线缆上的塑料保护层。”也就是说，这些细胞对于神经细胞有效地相互交流至关重要。“我们发现，年轻的脑脊液会产生更多这样的细胞，它们是更好的绝缘体。”

　　具体来说，Iram等人发现年轻的脑脊液使老年小鼠海马中活跃增殖的少突胶质细胞前体细胞的比例增加了一倍多。三周后，随着这种细胞变化，髓磷脂的生成增加。研究结果表明，年轻小鼠脑脊液可通过调节少突胶质细胞来提高老年小鼠的认知能力。

　　Kwapis认为，这项研究真正新奇的是发现少突胶质细胞在大脑年龄中起着关键作用。“尽管此前的研究几乎只关注神经元，认为它是大脑功能的核心，但最近的研究已经开始认识到胶质细胞的关键作用，它似乎和神经元一样对大脑功能重要。”

　　为了明确这些效应背后的机制，团队研究了被年轻小鼠脑脊液激活的信号转导通路。研究显示，名为SRF的转录因子能介导年轻小鼠脑脊液对少突胶质前体细胞的影响，而且该转录因子在老年小鼠海马体中的表达会下降。

　　研究还发现，一种叫做Fgf17的成纤维细胞生长因子，它能在年轻的小鼠中触发少突胶质细胞的增殖，并随着小鼠年龄的增长而减少其表达。最后，他们给年轻小鼠注入一种抗fgf17抗体，以阻止它们的细胞吸收这种抗体，这会损害它们的记忆，并降低它们在迷宫挑战中的表现。

　　研究团队总结道，这些发现表明年轻的脑脊液具有“返老还童”的能力，并确定Fgf17是在衰老的大脑中恢复少突胶质细胞功能的关键靶点。

　　Zawadzki等人的同期刊发的新闻与观点中也表示，“这项研究不仅提示了Fgf17作为治疗靶点的潜力，还显示出能让药物直接进入脑脊液的给药路径对于治疗痴呆症的可能益处。”Zawadzki等人认为，任何此类治疗都将对支持我们日益老龄化的人口大有裨益。

　　不过，Coray认为，对类似这样的研究，科学人员才刚刚开始。Iram也对澎湃新闻

　　她强调，这正是研究团队通过灌注年轻脑脊液来进行功能研究的动机，“进行转移是为了更好地理解老化大脑中脑脊液和细胞之间的关系，而不是作为临床前研究。”

　　Kwapis也提醒道，如果从人的角度来看，“一个年轻人的一次输血不太可能会对老年人产生持久的年轻化效果。”